DNA-Diffusion: 使用扩散概率模型生成调控DNA序列

DNA-Diffusion:用扩散模型解码基因调控的奥秘

在生物学研究的前沿,一个名为DNA-Diffusion的创新项目正在利用人工智能技术探索基因调控的奥秘。这个由Pinello实验室领导的开源项目,旨在利用扩散概率模型(diffusion probabilistic models)来生成和分析DNA调控序列,为理解基因表达调控机制开辟了新的途径。

项目背景与目标

人类基因组计划揭示了人类基因组的全貌,但基因组中大量的非编码DNA序列如何调控基因表达,仍是一个待解之谜。许多人类疾病都与基因表达失调有关,因此能够精确控制调控元件的行为,有望为纠正疾病相关的基因失调提供新的治疗方法。

DNA-Diffusion项目的目标是利用大规模数据驱动的方法,学习和应用调控元件序列背后的规则。项目利用最新的生成模型技术,特别是扩散模型,来模拟和生成DNA调控序列。

扩散模型的应用

扩散模型是一类强大的生成模型,在图像生成(如Stable Diffusion、DALL-E)和音乐生成等领域取得了出色的成果。DNA-Diffusion项目将这一技术引入基因组学领域,旨在开发能够生成细胞类型特异性或上下文特异性DNA序列的模型。

例如,该模型有望根据输入的文本提示生成具有特定调控特性的DNA序列,如:

• "在X细胞类型中对应于开放(或闭合)染色质的序列"
• "在X细胞类型中将基因激活到最大表达水平的序列"
• "在X细胞类型中活跃并包含转录因子Y结合位点的序列"
• "在肝脏和心脏中激活基因但在大脑中不激活的序列"

技术路线

项目采用Chen、Zhang和Hinton提出的Bit Diffusion模型作为基础架构。这是一种使用连续扩散模型生成离散数据的通用方法。研究团队计划在此基础上构建引导扩散(guided diffusion)模型,以便在训练过程中融入生物学信息,如细胞类型、染色质状态等。

数据集与模型

项目使用了多个重要的基因组数据集,包括:

1. DHS Index:包含733个人类生物样本、438种细胞和组织类型的DNase-seq数据,共识别出350多万个DNase超敏位点(DHSs)。
2. ENCODE和Roadmap Epigenomics项目的调控序列注释数据。
3. 大规模平行报告基因检测(MPRA)数据,用于测试DNA序列的调控潜能。

基于这些数据,项目开发了能够生成200bp长度DNA序列的模型,并计划进一步扩展模型以生成完整的调控区域(增强子+基因启动子对)。

潜在影响与应用

DNA-Diffusion项目有望在以下方面产生重要影响:

1. 加深对基因组调控序列的理解:揭示不同生物背景下调控序列的组成和潜在调控因子。
2. 为精准医疗提供新思路:通过设计合成的调控序列,有可能纠正疾病相关的基因表达失调。
3. 促进单核苷酸变异(SNV)研究:为研究单个核苷酸变异对基因调控的影响提供新工具。
4. 推动进化生物学研究:帮助理解调控序列在进化过程中的变化。

项目进展与未来计划

目前,研究团队已经成功使用Bit Diffusion模型重构了200bp长度的序列,这些序列在基序组成上与训练数据非常相似。下一步,他们计划将细胞条件变量引入模型,以研究不同调控区域如何依赖于细胞特异性上下文。

未来,项目还将探索生成更长的调控序列,并通过体内实验验证合成增强子在生物系统中调节转录动态的能力。

开源合作

DNA-Diffusion是一个开源项目,欢迎各界研究者参与贡献。项目在GitHub上公开了源代码,并提供了详细的文档说明如何使用和贡献代码。研究团队还在Discord平台上建立了交流频道,方便感兴趣的研究者加入讨论。

通过这种开放合作的模式,DNA-Diffusion项目希望汇集全球研究者的智慧,共同推动基因调控研究的进步。随着项目的深入开展,它有望为理解和操控基因表达提供强大的新工具,为生物医学研究和精准医疗开辟新的前景。